Einfluss von parenteralen Lipidemulsionen auf die Phosphoinositid 3-Kinase γ-abhängige Signaltransduktion im akuten Lungenversagen der Maus

Das akute Lungenversagen (ALI) ist eine häufige Erkrankung auf Intensivstationen mit hoher Sterblichkeit und entspricht einer milden Form des Atemnotsyndroms des Erwachsenen (ARDS). Es ist charakterisiert durch eine massive Rekrutierung von Leukozyten und eine gesteigerte Permeabilität in der pulmonalen Strombahn. In der Behandlung des ALI kommen häufig Lipidemulsionen zur parenteralen Ernährung zum Einsatz. Fischöl-basierten (FO, ?-3) Lipidemulsionen wird eine antiinflammatorische Wirkung zugeschrieben, im Gegensatz zu Sojabohnenöl-basierten (SO, ?-6) Lipidemulsionen. Im Rahmen eines ALI/ARDS kann die Sepsis eine schwere Komplikation darstellen. Während einer Sepsis kommt es zunächst zu einer Entzündungsreaktion und im weiteren Verlauf zu einer Immunparalyse mit Sekundärinfektionen. Dabei tritt eine massive Apoptose von Lymphozyten in der Milz auf, was einen negativen Prognosefaktor darstellt. Die Phosphoinositid 3-Kinase ? (PI3K?) spielt eine zentrale Rolle in der Signaltransduktion zur zielgerichteten Migration von Leukozyten. Den Phosphoinositid 3-Kinasen werden antiapoptotische Eigenschaften zugeschrieben. Wir untersuchten den Einfluss von SO und FO sowie der PI3K? in einem murinen Modell des ALI. Bei Wildtyp (WT) und PI3K? knock-out-Tieren (PI3K?-/-) wurden mittels zentralem Venenkatheter über 3 Tage NaCl, SO oder FO infundiert. 24 Stunden nach Auslösung eines ALI mittels intratrachealer Instillation von Lipopolysaccharid in der Dosis 0 µg, 1 µg oder 10 µg bestimmten wir in der bronchoalveolären Lavage (BAL) Leukozytenzahl, Zytokin- (TNF-a, MIP-2) und Proteinkonzentrationen (als Marker für vascular leakage). Lymphozyten wurden aus der Milz isoliert, quantifiziert und deren prozentuale Apoptose- und Nekroserate mittels FACS bestimmt. Im LPS-induzierten ALI kam es zu einem dosisabhängigen Anstieg aller untersuchten Parameter. Eine SO-Infusion verstärkte sowohl bei WT als auch bei PI3K?-/- die inflammatorischen Veränderungen, während FO-Zufuhr diese reduzierte. Bei PI3K?-/- war nach Gabe von 10 µg LPS die Leukozyteninvasion in die Alveolen verringert, ohne dass die Protein- und Zytokinkonzentrationen in der BAL wesentlich beeinflusst wurden. Die immunmodulatorischen Wirkungen von SO und FO blieben bei PI3K?-/- erhalten. Vor Auslösung des ALI wiesen WT und PI3K?-/- eine vergleichbare Anzahl von Lymphozyten sowie vergleichbare prozentuale Apoptose- und Nekroseraten von Lymphozyten in der Milz auf. Nach LPS-Gabe zeigten WT und PI3K?-/- eine Verminderung der Lymphozytenzahlen in der Milz bei gesteigerten prozentualen Apoptose- und Nekroseraten. Die Infusion von SO reduzierte sowohl bei WT als auch bei PI3K?-/- die Anzahl der Lymphozyten und steigerte die prozentualen Apoptose- und Nekroseraten von Lymphozyten in der Milz. FO-Zufuhr führte zu einer Verminderung dieser Effekte. Bei PI3K?-/- war nach SO-Infusion die Verminderung der Lymphozytenzahlen signifikant stärker ausgeprägt bei vergleichbar hohen prozentualen Apoptose- und Nekroseraten von Lymphozyten in der Milz. FO-Infusion hingegen führte bei beiden Tierstämmen zu geringerem Absinken von Lymphozytenzahlen in der Milz und signifikant verminderten prozentualen Apoptose- und Nekroseraten von Lymphozyten in der Milz im Vergleich zur SO-Infusion. Im murinen Modell des ALI kam es neben der leukozytären Invasion in die Lunge zu einem ausgeprägten Absinken der Lymphozytenzahlen in der Milz. SO führte vor und nach Auslösung des ALI zu einer Verstärkung dieser Effekte bei WT und PI3K?-/-, wobei FO im Vergleich einen antiinflammatorischen Effekt hatte. Insgesamt gesehen können die Anzeichen einer septischen Immunparalyse sowohl durch ALI als auch durch Lipidemulsion ausgelöst werden, wobei das Fehlen der PI3K? diese zu verstärken scheint. Parenterale Zufuhr von Lipidemulsionen scheint die Entzündungsreaktion im ALI zu modulieren, was wahrscheinlich von der Funktion der PI3K? unabhängig ist. Diese Erkenntnisse könnten für die parenterale Ernährung kritisch kranker Patienten in Zukunft von Bedeutung sein.