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Einfluss von plättchenreichem Plasma auf den Langzeiterfolg von dentalen Implantaten nach der Augmentation mit autologen Beckenkammtransplantaten

Einfluss von plättchenreichem Plasma auf den Langzeiterfolg von dentalen Implantaten nach der Augmentation mit autologen Beckenkammtransplantaten von Narberhaus,  Clara
Für langfristig erfolgreiche Implantate ist bei Kieferatrophie vor Implantation eine Knochenaugmentation notwendig. In diesem Kontext überprüften Schaaf et al., ob der Einsatz von plättchenreichem Plasma (PRP) bei der Augmentation im Oberkiefer das postoperative Ergebnis verbessert.111,112 Kurzfristig konnten sie keinen positiven Einfluss von PRP nachweisen.111,112 Ziel der vorliegenden Studie war es, zu untersuchen, ob PRP sich positiv auf den langfristigen Erfolg dentaler Implantate auswirkt. In der vorangegangenen Studie von Schaaf et al. erhielten 53 PatientInnen mit Atrophie im Oberkiefer Knochenaufbau mit autologen Beckenkammtransplantaten.111 Die Behandlung erfolgte bei 34 PatientInnen beidseitig im Split-Mouth-Design.111 Dabei wurde eine zufällig ausgewählte Seite zusätzlich mit PRP behandelt, die andere Seite fungierte als Kontrollgruppe.111 19 PatientInnen wurden einseitig behandelt und randomisiert der PRP- oder der Kontrollgruppe zugeordnet.111 Die Implantation fand vier Monate nach Augmentation statt.111 Es konnte keine verbesserte Knochenheilung in der PRP-Gruppe nachgewiesen werden.110 Auch bezüglich der Implantatverluste unterschieden sich die Gruppen nach einem Nachsorgezeitraum von sechs Monaten nicht signifikant.110 Diese Studie untersucht den langfristigen Einfluss von PRP auf den Implantationserfolg. Dafür erfolgte eine klinische und röntgenologische Nachuntersuchung der PatientInnen der vorangegangenen Studie nach durchschnittlich 13 Jahren. Es wurden die Überlebensraten der Implantate ermittelt. Der Implantationserfolg wurde mit den Erfolgskriterien nach Buser27 und Albrektsson7 evaluiert. Mit klinischen und röntgenologischen Parametern erfolgte die Beurteilung des periimplantären Gewebes. Außerdem erfasste ein Fragebogen die Zufriedenheit der PatientInnen. Aufgrund von 16 Drop-Outs wurden 37 PatientInnen (25 Frauen und 12 Männer) in dieser Studie berücksichtigt. Darunter waren 23 beidseitig behandelte PatientInnen und 14 einseitig behandelte PatientInnen. Das mediane Alter der PatientInnen bei der Untersuchung betrug 65 Jahre. Es wurden 202 Implantate untersucht und insgesamt acht Implantatverluste dokumentiert. Die Überlebensrate betrug in der PRP-Gruppe 94,4 Prozent (Split-Mouth-Auswertung) bzw. 94,8 Prozent (einseitige Auswertung) und in der Kontrollgruppe 97,5 Prozent (Split-Mouth-Auswertung) bzw. 98,6 Prozent (einseitige Auswertung). Die Erfolgsrate nach Buser27 belief sich in der PRP-Gruppe auf 93,3 Prozent (Split-Mouth-Auswertung) bzw. 93,1 Prozent (einseitige Auswertung) und in der Kontrollgruppe auf 97,5 Prozent (Split-Mouth-Auswertung) bzw. 98,6 Prozent (einseitige Auswertung). Die Erfolgsrate nach Albrektsson7 wurde in der PRP-Gruppe mit 75,6 Prozent (Split-Mouth-Auswertung) bzw. 75,9 Prozent (einseitige Auswertung) und in der Kontrollgruppe mit 86,4 Prozent (Split-Mouth-Auswertung) und 89,9 Prozent (einseitige Auswertung) ermittelt. Zwischen den beiden Untersuchungsgruppen konnte bezüglich der Überlebens- und Erfolgsraten kein statistisch signifikanter Unterschied nachgewiesen werden. Die klinischen und röntgenologischen Parameter ließen auf größtenteils gesunde Verhältnisse des periimplantären Gewebes schließen. In der Mehrheit dieser Parameter unterschieden sich die PRP-Gruppe und die Kontrollgruppe nicht signifikant. Die Gesamtauswertung zeigte, dass die PRP-Gruppe bei über 80 Prozent der insgesamt 28 Parameter schlechtere Werte als die Kontrollgruppe erzielte. Es konnte eine hohe Patientenzufriedenheit bestimmt werden. Die vorliegende Studie kann vor dem Hintergrund dieser Ergebnisse keinen positiven Effekt von PRP auf den Langzeiterfolg von Implantaten nachweisen und somit keine Empfehlung für die standartmäßige Verwendung von PRP bei der Oberkieferaugmentation aussprechen. Es zeigte sich vielmehr eine Tendenz von schlechteren Langzeitergebnissen in der PRP-Gruppe. Um diesen Zusammenhang nachzuprüfen, müssen weitere kontrollierte Studien durchgeführt werden. Die angewendeten Erfolgskriterien für Implantate lieferten voneinander abweichende Ergebnisse. Die Erfolgskriterien nach Albrektsson7 stufen durch die Berücksichtigung des krestalen Knochenabbaus Implantate früher als Misserfolg ein. Verglichen mit den Erfolgsraten nach Buser27 wurden daher niedrigere Erfolgsraten nach Albrektsson7 ermittelt. Zusätzlich konnten Schwachpunkte der beiden Kriterien identifiziert werden. Zum einen geben die Kriterien den Zustand der Implantate nicht differenziert genug wieder. Zum anderen wird die Patientenzufriedenheit nicht berücksichtigt. In der Literatur lassen sich außerdem viele unterschiedliche Erfolgskriterien finden, sodass die Erfolgswerte schwer zu vergleichen sind. Deswegen sind differenzierte und international standardisierte Erfolgskriterien sind notwendig, um repräsentative und vergleichbare Daten zum langfristigen Erfolg von dentalen Implantaten zu ermitteln.
Aktualisiert: 2020-10-22
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Beitrag der Mikro-CT zum 3R-Prinzip am Beispiel eines in-vivo und ex-vivo Modells:

Beitrag der Mikro-CT zum 3R-Prinzip am Beispiel eines in-vivo und ex-vivo Modells: von Weyer,  Vanessa
Die Etablierung neuer Tiermodelle ermöglicht die Erforschung von Krankheitsverläufen und neuen Therapiemöglichkeiten. Der Einsatz bildgebender Verfahren erlaubt hierbei, die Zahl der notwendigen Versuchstiere zu reduzieren. Daher war es Ziel dieser Dissertation, ein neues Tiermodell für die longitudinale Evaluation zerebraler Vasospasmen nach Subarachnoidalblutung in der Maus zu etablieren. In diesem Tiermodell sollte mithilfe nicht-invasiver Bildgebung (Computertomographie) die Induktion einer subarachnoidalen Blutung verifiziert werden, sowie unter Anwendung der digitalen Subtraktionsangiographie longitudinal die Veränderungen der Durchmesser der großen zerebralen Arterien untersucht werden. Im Gegensatz zu bereits publizierten Studien zur Erforschung zerebraler Vasospasmen sollte mit diesem Modell die Tierzahl reduziert werden. Um dies zu erreichen wurden die einzelnen OP-Techniken zunächst an Tieren ex vivo erlernt und optimiert, da sowohl bei der Implantation eines Vena-Jugularis-Katheters, als auch bei der Induktion einer Subarachnoidalblutung eine hohe Komplikationsrate besteht. Anschließend wurden die erlernten Techniken an 30 C57BL/6 Mäusen angewandt und über einen Zeitraum von zwei Wochen digitale Subtraktionsangiographien durchgeführt. Dies ermöglichte eine longitudinale Evaluation der Durchmesser der großen zerebralen Gefäße. Mittels kontrastmittelgestützter Computertomographie nach Fadenperforation konnten wir das Ausmaß einer SAB in der Maus bestimmen. Anhand dieser Daten konnte ein Score entwickelt werden, welcher sowohl eine hohe signifikante Korrelation mit dem an Tag 1 ermittelten Neuroscore aufweist (rsp=0,803; p<0,001), als auch einen prognostischen Faktor in Bezug auf das Überleben der Tiere zeigt (rsp=-0,71; p<0,001). Die jeden zweiten Tag durchgeführte digitale Subtraktionsangiographie erlaubte eine Quantifizierung der zerebralen arteriellen Vasospasmen in der Maus. Die maximalen Gefäßkontraktionen waren an den Tagen 3 und 5 zu detektieren. Im weiteren Verlauf waren die Spasmen langsam regredient. Zusätzlich wurde eine Perfusionsmessung aus den Daten der digitalen Subtraktionsangiographien versucht. So konnten Perfusionsdefizite ermittelt werden, sowie eine negative Korrelation der cerebralen Perfusion an Tag 5 und dem Überleben festgestellt werden (rsp=-0,54; p=0,004). Des Weiteren konnten in 3 Mäusen Pseudoaneurysmen an der Perforationsstelle detektiert werden. Die Etablierung dieses Tiermodells bietet die Möglichkeit, mit einer geringeren Tierzahl zerebrale Vasospasmen in der Maus zu untersuchen. Durch die Erweiterung des Einsatzbereiches der Mikro-CT konnte zusätzlich zur Evaluation der zerebralen Vasospasmen ein prognostischer Score etabliert werden, eine Auswertung von Perfusionsdaten erfolgen, sowie erstmals Pseudoaneurysmen in der Maus in vivo detektiert werden. Dies bietet die Grundlage für weiterführende Versuchsvorhaben. Die zweite im Rahmen dieser Dissertation eingereichten Arbeit befasst sich mit der computertomographischen Untersuchung dentaler Referenzproben für Vergleichsaufnahmen mit der optischen Kohärenztomographie. Hierfür wurden humane extrahierte Prämolaren und Molaren mit drei verschiedenen Glattflächenversieglern (Light BondTM Sealant, Pro Seal® und Opal® Seal) behandelt und deren Schichtdicke mithilfe der Mikro-CT bestimmt. Aufgrund der mangelhaften Auflösung der Mikro-CT im zweistelligen Millimeterbereich ist die exakte Ausmessung der auf die Zahnproben aufgetragenen Versieglungen unpräzise. Die Messwerte anhand der computertomographischen Aufnahmen weichen deutlich von den Messwerten anhand der OCT ab (Pro Seal®: OCT =656µm, µCT =710µm; Light BondTM: OCT =645µm, µCT =610µm; Opal® Seal: OCT =722µm, µCT =690µm). Die Messwerte der OCT wurden zusätzlich mittels lichtmikroskopischer Messungen bestätigt. Dennoch bleibt die Mikro-CT eine wichtige Bildgebungsmodalität für die zahnmedizinische Forschung. Durch diese Anwendungsmöglichkeit ex vivo ist ein Verzicht auf Tierversuche für viele Fragestellungen möglich. Beide hier vorgestellten Arbeiten tragen durch den erfolgreichen Einsatz nicht invasiver bildgebender Verfahren zur langfristigen Senkung der Versuchstierzahlen bei. Zusammenfassend konnte durch die erfolgreiche Etablierung der Mikro-CT in den hier vorgestellten Studien die Anwendungsmöglichkeiten eines industriellen Röntgendurchleuchtungsgerätes in der präklinischen Forschung erweitert werden.
Aktualisiert: 2020-10-22
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Modifizierung von DNA-Reparaturproteinen auf Expressionsebene zur Optimierung der therapeutischen Genom Editierung

Modifizierung von DNA-Reparaturproteinen auf Expressionsebene zur Optimierung der therapeutischen Genom Editierung von Thiel,  Christian
Erbliche Netzhautdefekte werden durch zahlreiche krankheitsauslösende Mutationen verursacht. Das therapeutische Genome Editing zielt darauf ab, diese Mutationen direkt im Genom des Patienten zu therapieren. Das Prinzip beruht hierbei auf programmierbaren Endonukleasen, mit denen man einen künstlichen Doppelstrangbruch erzeugen kann, welcher anschließend durch zelleigene Mechanismen repariert wird. Durch Reparatur des DSB mittels des fehleranfälligen NHEJ-Wegs kommt es zur Ausbildung von Insertionen und Deletionen und somit zur Genveränderung. Beim HDR-Reparaturweg kann ein DNA-Template durch homologe Sequenzen in das Genom eingebracht werden. Je nach Gestaltung des Templates kommt es zur Genkorrektur, -modifikation oder -addition. Der HDR-Reparaturweg ist in den postmitotischen Photorezeptor- und RPE-Zellen jedoch ineffizient. Ziel dieser Arbeit war es, die NHEJ-Aktivität herab zu regulieren, sodass der HDR-Reparaturweg effizienter wird. Hierzu wurde die Expression der im NHEJ-Weg involvierten Nuklease Artemis in murinen Zelllinien durch zwei verschiedene Methoden inhibiert. Artemis ist bei der Endprozessierung der freien DNA-Enden eines DSB beteiligt. Zunächst wurde ein CRISPR/Cas9 vermittelter Knockout des murinen Artemis-Gens in den C2C12 und NIH 3T3 Zelllinien durchgeführt. Zuvor wurden die gRNA/Cas9 Konstrukte erfolgreich auf ihre Schneideeffizienz geprüft. Der zweite Ansatz war ein siRNA-vermittelter Artemis-Knockdown in den murinen NIH 3T3 Zellen. Die NHEJ-Aktivität nach einem Artemis Knockout/Knockdown wurde durch eine BRET-basierte Methodik gemessen. Hierbei ergab sich keine reproduzierbare Herabregulation der NHEJ-Events. Die in dieser Arbeit erzielten Ergebnisse weisen auf keinen oder beschränkten Einfluss eines Artemis Knockout/Knockdown auf die NHEJ-Aktivität hin. Dies kann unter anderem darin begründet sein, dass die DNA-Endprozessierung nach einem Artemis Knockout/Knockdown von anderen Nukleasen übernommen wird. In Zukunft sollten die Funktionsweisen der in den Reparaturwegen involvierten Proteine weiterhin genau erforscht werden, um eine bestmögliche Therapiestrategie zu entwickeln.
Aktualisiert: 2020-10-22
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Untersuchung der Kognition bei Patientenmit schubförmiger Multipler Sklerose

Untersuchung der Kognition bei Patientenmit schubförmiger Multipler Sklerose von Härig,  Clara
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche und demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems. Neben typischen körperlichen Symptomen wie Muskelschwäche, Seh- oder Sensibilitätsstörungen können auch neurokognitive Defizite auftreten. Bis zu 70 % der Patienten mit MS weisen kognitive Einschränkungen, wie bspw. Aufmerksamkeitsdefizite, Defizite der Informationsverarbeitungs-geschwindigkeit und des Gedächtnisses auf. Ein Zusammenhang zwischen kognitiven Beeinträchtigungen und der Degeneration tiefer grauer Hirnsubstanz (Deep Grey Matter = DGM) konnte bereits nachgewiesen werden. Funktionelle MRT-Studien zeigten, dass kognitive Störungen bei MS mit einem Anstieg der zerebralen Aktivität und Veränderungen der funktionellen Konnektivität verbunden sind. In dieser Studie untersuchten wir funktionelle Veränderungen in der DGM mit Hilfe einer Aufmerksamkeitsaufgabe bei Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS) ohne klinisch manifeste kognitive Defizite. Wir untersuchten 20 Patienten und 15 gesunde Kontrollen. Um neurophysiologische Defizite aufzudecken, wurden der MUSIC-Test, der BDI II und der FSS eingesetzt. Während der fMRT-Untersuchung wurde ein modifizierter Attention-Netwerk-Task (ANT) angewendet, um die kognitive Belastung sowie Aufmerksamkeitsprozesse zu steigern und Aktivitätsunterschiede zwischen den Gruppen darzustellen. Hauptergebnis dieser Arbeit ist eine verminderte Aktivität in der DGM, genauer in Strukturen des Hippocampus, des Gyrus cinguli anterior (ACC) und des Pallidums, bei RRMS-Patienten in Bezug auf die Aufgabenkomplexität. Die Betrachtung der Reaktionszeit erwies sich als ungeeignet zur Darstellung von funktionellen Unterschieden innerhalb der DGM bei RRMS-Patienten. Die Analyse des ANT zeigte signifikant längere Reaktionszeiten der Patienten sowie eine Zunahme der Reaktionszeiten in Abhängigkeit der Aufgabenkomplexität, was auf eine höhere kognitive Leistung bei komplexen Aufgaben hindeutet. Eine Zunahme der Reaktionszeiten im Verlauf konnte nicht nachgewiesen werden. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse veränderte funktionelle Aktivitätsmuster mit einer Abnahme der Aktivität bei Patienten mit RRMS im Bereich der DGM. Folglich treten bei Patienten mit RRMS funktionelle Veränderungen in der DGM auf, bevor kognitive Defizite klinisch manifest werden. Ein Zusammenhang zwischen kognitiver Beeinträchtigung, hierfür sind exemplarisch Aufmerksamkeitsdefizite zu nennen, und Veränderungen der funktionellen Integrität wird vermutet.
Aktualisiert: 2020-10-22
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Klinische Studie zur Untersuchung der elastischen Deformation der Mandibula unter Anwendung einer weiterentwickelten Messmethode

Klinische Studie zur Untersuchung der elastischen Deformation der Mandibula unter Anwendung einer weiterentwickelten Messmethode von Klußmann,  Leona
Das Ziel der vorliegenden Studie bestand darin, eine elastische Deformation der Mandibula als möglichen Einflussfaktor auf die Übertragungsgenauigkeit von Ganzkie-ferabformungen zu untersuchen. Im Gegensatz zu vorherigen Studien wurde dafür eine Messmethode verwendet, die es ermöglichte, die Daten aus den Probandenuntersuchun-gen mit einer unabhängigen und in vitro vermessenen Referenz zu vergleichen. Weiter-hin wurde erstmals zur Untersuchung dieser Thematik ein Intraoralscanner verwendet. Dafür wurden vier Kugeln in definierten Abständen mit Hilfe einer Positionierungsplat-te auf die Unterkieferzähne von insgesamt 50 Probanden geklebt. Diese Befestigung erfolgte während einer maximalen Mundöffnung des Probanden. Nach Entnahme der Positionierungsplatte verblieben die Kugeln auf den Zähnen und es wurde eine digitale Abformung mit dem Intraoralscanner TRIOS 3 (3Shape, Kopenhagen, Dänemark) durchgeführt. Anschließend wurde der Proband angewiesen eine möglichst geringe Mundöffnung vorzunehmen und es wurde ein zweiter Intraoralscan der Unterkieferzäh-ne mit aufgeklebten Kugeln durchgeführt. Es folgte eine konventionelle Abformung (Impregum Penta Soft Quick, 3M Espe, Seefeld, Deutschland), ebenfalls bei einer mi-nimal möglichen Mundöffnung. Die Kugeln verblieben bei Entnahme in dem Abform-material. Die Vermessung der digitalen Modelle und der aus den konventionellen Ab-formungen hergestellten Gipsmodelle erfolgte auf Grundlage der Kugeln. Es wurden die linearen Distanzen und Winkel zwischen den Kugelmittelpunkten mit den Referenzdaten verglichen. Die Ergebnisse zeigten keine signifikanten Unterschiede der linearen Distanz- und Winkeländerungen zwischen den digitalisierten Kugeln bei minimaler und maximaler Mundöffnung. Die digitale und die konventionelle Abformung bei einer minimalen Mundöffnung unterschieden sich hingegen in ihren Abstands- und Winkeländerungen signifikant voneinander. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die in der Literatur beschriebene deutliche Breitenänderung der Mandibula während einer maximalen Mundöffnung durch die vor-liegende Studie nicht bestätigt werden konnte. Es zeigten sich probandenspezifische Winkeländerungen zwischen den digitalen Abformungen, die Anlass zu weiteren Unter-suchungen geben.
Aktualisiert: 2020-10-22
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Der Einfluss der Thrombusaspiration während der primären perkutanen Koronarintervention auf die Mortalität von Patienten mit ST-Strecken-Hebungsinfarkt

Der Einfluss der Thrombusaspiration während der primären perkutanen Koronarintervention auf die Mortalität von Patienten mit ST-Strecken-Hebungsinfarkt von Abu Samra,  Maisun
Die KHK zählt weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Insbesondere der STEMI stellt ein akut lebensbedrohliches Ereignis dar. Das Ausmaß der koronaren und myokardialen Perfusion nach der Durchführung der PPCI hat einen entscheidenden Einfluss auf die Morbidität und die Mortalität. Seit Jahren werden intensive Bemühungen zur Verbesserung der Reperfusionsstrategien unternommen. Der STEMI beruht in circa 90% der Fälle auf einem akuten, thrombotischen Verschluss und somit liegt ein Fokus der Reperfusionsstrategie auf der Reduktion der intrakoronaren Thrombuslast. Ein wirksames Verfahren stellt hierfür neben der Thrombozytenaggregationshemmung vor allem die manuelle TA dar. In den letzten Jahren wurden deshalb zahlreiche Studien zur Prüfung der routinemäßigen TA zusätzlich zur PPCI durchgeführt. Diese gelangten jedoch zu uneinheitlichen Ergebnissen hinsichtlich des Nutzens und der Sicherheit des Verfahrens. Primäres Ziel der vorliegenden Studie war es zu klären, ob die routinemäßig angewendete TA bei einer Gruppe von nicht selektionierten STEMI-Patienten zur Reduktion der intrahospitalen Sterblichkeit und der Langzeitmortalität führt. Des Weiteren sollte der Einfluss der TA auf die sekundären Endpunkte während der Hospitalisation und im Follow-up (Median 689 Tage) erfasst werden. Zu diesem Zweck erfolgte die retrospektive Propensity Score-adjustierte Analyse der Daten von 1.027 Patienten, die zwischen Januar 2009 und September 2013 aufgrund eines STEMI im Herz- und Thorax-Zentrum der Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim oder in der Medizinischen Klinik I (Kardiologie und Angiologie) des Universitätsklinikums Gießen und Marburg (Standort Gießen) mittels einer PPCI (± TA) interventionell behandelt worden waren. In unserer Studie zeigte sich eine signifikant erhöhte intrahospitale Mortalität nach Anwendung der TA im Vergleich zur konventionellen PPCI (TA: 8,7% vs. PPCI: 5,0%, P=0,03). In der Nachbeobachtung kam es zu einer Angleichung der beiden Behandlungsgruppen mit gleich hohen Langzeitmortalitätsraten (TA: 14,3% vs. PPCI: 15,0%, P=0,85). Ein Überlebensvorteil konnte durch die zusätzliche Anwendung der TA folglich nicht erreicht werden (HR 1,13; 95% CI 0,72-1,78; P=0,59) (Abbildung 7). Bezüglich des sekundären Studienziels, der Erfassung von Auswirkungen der TA auf klinische Parameter wie beispielsweise postinterventioneller Koronarfluss, Re-Myokardinfarkt oder Notwendigkeit zur Revaskularisation, ergab sich für die meisten klinischen Endpunkte ebenfalls keine signifikante Besserung durch die TA. Allerdings zeigte sich in der Gruppe der mittels TA behandelten Patienten eine signifikante Reduktion von Angina pectoris Symptomatik im Follow-up. Hierbei wurde Beschwerdefreiheit (CCS Grad 0) von 74,9% der TA-Patienten im Vergleich zu 62,5% der PPCI-Patienten (P=0,02) angegeben. Darüber hinaus waren in der TA-Gruppe erheblich weniger Rehospitalisationen aufgrund einer Herzinsuffizienzsymptomatik notwendig (TA: 1,8% vs. PPCI: 10,3%, P=0,0001). Zusammenfassend zeigte sich für ein nicht selektioniertes Kollektiv von STEMI-Patienten ein deutlicher Anstieg der intrahospitalen Sterblichkeit nach routinemäßigem Einsatz der TA, was im Vergleich zu vorherigen Studien nicht zu erwarten gewesen war. Die Angleichung der Mortalitätsraten beider Behandlungsgruppen im Langzeitverlauf lässt jedoch auf positive Auswirkungen der TA auf das myokardiale Remodeling schließen. Diese könnten folglich auch ursächlich sein für die geringere Notwendigkeit von herzinsuffizienzbedingten Rehospitalisationen der TA-Patienten. Die Identifikation von Patienten, die von der Anwendung der zusätzlichen TA profitieren, sollte zukünftig einen besonderen Schwerpunkt bei der Versorgung von STEMI-Patienten darstellen. Weitere prospektiv randomisierte Studien zum selektiven Einsatz der TA sind dafür notwendig. Eine routinemäßige Anwendung ist nach derzeitiger Studienlage und den Ergebnissen der vorliegenden Untersuchung nicht mehr empfehlenswert, was in den Jahren 2015 und 2017 bereits zu einer Änderung der amerikanischen und europäischen STEMI-Leitlinien geführt hat (aktueller Empfehlungsgrad: Klasse IIIA).
Aktualisiert: 2020-10-22
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Die Rolle von IL-17E in der epidermalen Homöostase

Die Rolle von IL-17E in der epidermalen Homöostase von Tadjrischi,  Neschaat
Psoriasis ist eine chronisch-entzündliche Hauterkrankung, welche phänotypisch durch scharf abgegrenzte, erythemato-squamöse Plaques gekennzeichnet ist. Nicht nur die charakteristischen Hautveränderungen, sondern auch verschiedene assoziierte Komorbiditäten tragen zur einer massiven Beeinträchtigung der Lebensqualität der Psoriasis-Erkrankten bei. Pathophysiologisch ist die Psoriasis durch ein Nebeneinander von epidermaler Hyperproliferation mit gestörter Keratinozytendifferenzierung, Extravasation von Lymphozyten und Angio(neo)genese charakterisiert. Grund hierfür ist unter anderem die aberrante Expression von Zytokinen der IL-17-Familie wie IL-A und IL-17F. Biologika, welche diese Zytokine oder deren Rezeptoren targetieren, zeigen sehr gute therapeutische Erfolge. IL-17E, auch bekannt als IL-25, wurde bisher den TH2-Zytokinen zugeordnet, welche bei TH2-vermittelten Erkrankungen wie Allergien oder der Atopischen Dermatitis (AD) eine Rolle spielen. Neuere Studien zeigen jedoch, dass auch IL-17E in psoriatischen Läsionen überexprimiert wird und dort Effekte auf Makrophagen ausübt. Aber auch Keratinozyten kommen als Zielzellen von IL-17E in Frage, da diese ebenfalls die entsprechenden IL-17E Rezeptoruntereinheiten IL-17RA und IL-17RB exprimieren. Ziel dieser Arbeit war es daher die Wirkung dieses Zytokins auf Keratinozyten zu untersuchen und damit dessen potentiellen Beitrag zur Pathogenese aufzuklären. Es konnte gezeigt werden, dass IL-17E via des PI3-K/Akt/mTOR- und MAPK-Signalwegs auf zellulärer Ebene einen autokrinen Effekt auf Keratinozyten hat. Dadurch induziert IL-17E Proliferation sowie erhöhte Expression von Differenzierungsproteinen wie Keratin-10 und Involucrin. Diese epidermalen Veränderungen können somit potentiell zu einer epidermalen Dysfunktion führen und damit zum psoriatischen Phänotyp beitragen. Zusammenfassend deuten die hier gewonnenen Daten darauf hin, dass IL-17E eine Rolle in der Psoriasis-Pathogenese spielt und damit potentiell einen neuen Angriffspunkt für die Entwicklung anti-psoriatischer Therapien darstellen kann.
Aktualisiert: 2020-10-19
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Die Rolle des NF-B-Signalwegs bei der Aktivierung muriner Makrophagen durch das N-terminale Fragment des kardialen Myosin-bindenden Proteins C (C0C1f)

Die Rolle des NF-B-Signalwegs bei der Aktivierung muriner Makrophagen durch das N-terminale Fragment des kardialen Myosin-bindenden Proteins C (C0C1f) von NGUYEN,  Jenine Hang-Ni
Die Aufklärung der grundlegenden Mechanismen bei kardiovaskulären Erkrankungen ist essenziell für die Entwicklung neuer Therapieansätze und Medikamente, um das Fortschreiten von Myokardschäden zu verhindern. Besonders die Inflammation nach Myokardinfarkt führt oftmals zu einer überschießenden Immunantwort, die in einem größeren Gewebsschaden als ursprünglich verursacht mündet. Ziel dieser Arbeit war es, die molekularen Zusammenhänge des cMyBP-C und der inflammatorischen Prozesse in Makrophagen aufzudecken. Um diese Mechanismen in Erfahrung zu bringen, wurden in vitro Zellkulturexperimente unter Verwendung von murinen Makrophagen herangezogen. Nach der Isolation muriner Knochenmarksstammzellen wurden diese mithilfe von M-CSF zu Makrophagen ausdifferenziert und dienten als Modell für Makrophagen des gesunden Körpers. Die Zellen wurden für Verfahren wie Western Blot, qRT-PCR, Immunhistochemie und den EMSA-ELISA Test untersucht. Das cMyBP-C ist Bestandteil des dicken Filaments im Sarkomer und gewährleistet die Interaktion zwischen Aktin und Myosin zur Kontraktion des Muskels. Unter einem Myokardinfarkt kommt es zur Spaltung des cMyBP-C. Dabei entsteht ein Teilfragment, das C0C1f. Durch Stimulation der Makrophagen mit C0C1f über verschiedene Zeiträume konnte gezeigt werden, dass konzentrationsabhängig eine proinflammatorische Antwort, auf mRNA und teilweise auch auf Proteinebene, über IL-6, IL-1, TNF, ICAM-1, VCAM-1 und MCP-1 in Makrophagen ausgelöst wurde. Weiterhin konnte über die Inhibierung von NF-kB unter Verwendung des Inhibitors Bay 11-7082 verdeutlicht werden, dass die aktivierte Signalkaskade über den Mediator NF-κB läuft. Es zeigte sich ebenfalls ein Zusammenhang zwischen der durch C0C1f ausgelösten Inflammationsantwort und den Rezeptoren TLR 2, TLR 4 und RAGE. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern einen erweiterten Einblick in die intrazellulären Mechanismen in primär murinen Makrophagen nach C0C1f Stimulation. Bei bisher bekannten eher negativen Auswirkungen des C0C1f auf Kardiomyozyten könnte eine Verhinderung der cMyBP-C-Spaltung und Inhibierung der C0C1f-Stimulation als therapeutischer Ansatz in Frage kommen. Weiterhin gilt zu eruieren, inwieweit die Ergebnisse auch in vivo auf den menschlichen Organismus übertragbar sind, um einen möglichen therapeutischen Nutzen zu verdeutlichen.
Aktualisiert: 2020-10-19
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Untersuchung der Gewebeverteilung und -halbwertszeit sowie der zellulären Aufnahme von 19F-Tracern unter entzündlichen und nicht-entzündlichen Bedingungen

Untersuchung der Gewebeverteilung und -halbwertszeit sowie der zellulären Aufnahme von 19F-Tracern unter entzündlichen und nicht-entzündlichen Bedingungen von Becker,  Katrin
Die frühe Detektion und verlässliche Beurteilung von lokalen Entzündungsprozessen mit nicht-invasiven Bildgebungstechniken ist von großer Bedeutung für präklinische Studien ebenso wie für die klinische Anwendung. Zu diesem Zweck wurden unter anderem verschiedene MRT-Techniken entwickelt, welche es ermöglichen, indirekt oder direkt Entzündungsprozesse in lebenden Organismen darzustellen. Eine der direkten Methoden ist die 19F-MRT. 19F ist das einzige stabile Isotop des Fluors, welches eine natürliche Häufigkeit von 100 % besitzt, im Körper jedoch nur in Spuren vorhanden ist. Daher kann 19F als „tracer“ Agens eingesetzt werden, wofür üblicherweise Perfluorkarbon-Nanoemulsionen (PFCs) verwendet werden. Perfluorkarbone sind synthetische Komponenten aus mit Fluor gesättigten Kohlenstoff-basierten Molekülen122,123. PFCs setzen sich aus einem in eine Einzelschicht aus Lipiden eingekapselten Perfluorkarbon zusammen. Hierdurch stellen sie eine biokompatible Formulierung der Perfluorkarbone dar, die in reiner Form stark hydrophob und lipophob sind und daher unmischbar mit Körperflüssigkeiten. Nach ihrer intravenösen Verabreichung in den Körper werden PFCs von phagozytischen Immunzellen im peripheren Blut aufgenommen, welche später unter anderem in entzündlichen „hot spots“ akkumulieren, in denen sie mit hoher Sensitivität und Spezifität ohne natürlichen Hintergrund mit 1H/19F-MRT dargestellt werden können. Alternativ zur Emulgierung mit Lipiden (PFCs) können Perfluorkarbone auch in PLGA-Nanopartikel (PLGA = „poly(lactic-co-glycolic acid)“) eingekapselt werden. Das übergeordnete Ziel dieser Arbeit war es, neue Erkenntnisse über die Faktoren zu erlangen, welche das biologische Verhalten der PFCs beeinflussen. Zu diesem Zweck wurde die Bedeutung der Formulierung von Perfluorkarbonen ebenso wie der Einfluss von Entzündungsprozessen auf die zelluläre Aufnahme und Gewebeverteilung von PFCs untersucht. Sowohl für klinische Anwendungen als auch für präklinische Studien wird ein 19F- „tracer“ benötigt, der eine hohe Sensitivität besitzt, nicht toxisch ist und in einer akzeptablen Zeit aus dem Körper ausgeschieden wird. Ein „tracer“ mit hoher Sensitivität ist der Perfluor-15-kronen-5-ether (PFCE), da er 20 19F-Isotope in identischer chemischer Umgebung besitzt. Jedoch hat dieser eine biologische Halbwertszeit von mehr als 250 Tagen192. Bisher wurden keine Untersuchungen zur Bedeutung verschiedener Formulierungen von Perfluorkarbonen auf die Akkumulation in und Ausscheidung aus Körpergeweben sowie zur zellulären Aufnahme von Perfluorkarbonen durchgeführt. Daher wurden in dieser Arbeit systematisch die physikochemischen Eigenschaften, die zelluläre Aufnahme sowie die Gewebeverteilung von PFCs und PLGA-Nanopartikeln analysiert. Die Analyse wurde mit PFCs mit einem Durchmesser von 83 bzw. 299 nm und „multicore“ (226 nm) sowie „core shell“ (165 nm) PLGA Nanopartikeln (PLGA-NPs und -NCs) durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass die PLGA-NPs und PLGA-NCs eine stärkere zelluläre Aufnahme besitzen verglichen mit PFCs identischer Größe, möglicherweise aufgrund von Unterschieden in der Hülle der Partikel (Zuckerstrukturen). Die Akkumulationskinetiken in Leber und Milz waren von der Größe der Nanopartikel abhängig, nicht jedoch von der Art der Verkapselung. PLGA-NPs zeigten jedoch eine außergewöhnlich schnelle Entfernung aus der Leber, im Gegensatz zu der sehr langen Gewebehalbwertszeit der PFCs. Experimente, die in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Professorin M. Srinivas (RadboudUMC, Nijmegen, Niederlande) durchgeführt wurden zeigten, dass dieses Verhalten in der einzigartigen „multicore“ Struktur der PLGA-NPs begründet ist. Hierdurch konnte demonstriert werden, dass nicht allein das Molekulargewicht, der Dampfdruck und die Lipophilie verantwortlich sind für die Entfernung des jeweiligen Perfluorkarbons aus dem Körper, sondern, dass auch die Formulierung des Perfluorkarbons einen wesentlichen Einfluss hat auf seine Gewebehalbwertszeit. Mit den PLGA-NPs wurde erstmalig eine Formulierung des PFCE mit seinen vorteilhaften Bildgebungseigenschaften gefunden, welche wiederholte Injektionen mit dem Ziel einer longitudinalen Darstellung von Entzündungsprozessen erlaubt, wie sie z. B. für klinische Anwendungen erforderlich ist. Eine Voraussetzung zur korrekten Interpretation der 19F-Bilder, die während der 19F-Entzündungsbildgebung angefertigt werden ist ein tiefgreifendes Wissen über das Verhalten von PFCs unter entzündlichen Bedingungen. In verschiedenen Studien wurde gezeigt, dass die Darstellung von Entzündungsprozessen mittels 19F-MRT möglich ist, bisher ist jedoch noch keine systematische Untersuchung des 19F-Signals in peripheren Geweben oder der Aufnahme von PFCs durch Immunzellen unter verschiedenen entzündlichen Bedingungen erfolgt. Zu diesem Zweck wurden in der vorliegenden Arbeit ein murines Modell einer sterilen Entzündung (Myokardinfarkt/MI) oder einer nicht-sterilen Entzündung (Matrigel/LPS-Modell) verwendet. Um mehr über die PFC-Aufnahme unter entzündlichen Bedingungen in Erfahrung zu bringen, wurde die PFC-Aufnahme durch Immunzellen im entzündlichen und nicht-entzündlichen Zustand zwischen den beiden Modellen verglichen. Hierfür wurden Unterschiede zwischen der PFC-Aufnahme durch periphere Blutimmunzellen, welche aus Tieren mit Entzündungsprozess isoliert wurden und der Aufnahme durch lokale Immunzellen, welche aus den Entzündungsherden stammten untersucht. Die Aufnahme von PFCs durch Neutrophile, welche nach MI oder Matrigel/LPS-Implantation aus dem peripheren Blut isoliert wurden war stärker verglichen mit der durch Zellen, welche aus Kontrollen isoliert wurden. Bemerkenswerterweise war die Aufnahme von PFCs durch Monozyten oder Lymphozyten nur geringgradig erhöht oder identisch unter entzündlichen und Kontrollbedingungen. Eine weitere Interessante Beobachtung war, dass die Aufnahme von PFCs durch Zellen, welche direkt aus den Entzündungsherden isoliert wurden stärker war verglichen mit der durch periphere Blutimmunzellen, welche aus Tieren mit einem Entzündungsherd isoliert wurden. Dies deutet darauf hin, dass die entzündlichen „hot spots“ die hauptsächliche Stelle und - zumindest in akuten Entzündungsprozessen - Neutrophile der Hauptzelltyp der PFC-Aufnahme nach i. v. Applikation sind. Um weitere Einblicke in die Mechanismen der gesteigerten PFC-Aufnahme unter entzündlichen Bedingungen zu erhalten, wurde der Einfluss der Entzündungsmediatoren LPS und CRP auf kultivierte und primäre Zellen in vitro untersucht. Die Stimulation isolierter Neutrophiler in vitro mit LPS oder CRP steigerte nicht oder nur in geringem Maße die PFC-Aufnahme, was darauf hindeutet, dass die starke Aufnahme von PFCs durch Immunzellen, welche unter entzündlichen Bedingungen beobachtet werden kann von einer komplexen entzündlichen Umgebung abhängig ist. Das 19F-Signal in Blut und verschiedenen peripheren Organen, von denen eine PFC-Anreicherung bekannt ist (Leber, Milz, Knochenmark, Lymphknoten)110 wurde nach der Auslösung einer Entzün-dung mit 19F-MRT untersucht. Verglichen mit Kontrollen war das 19F-Signal in Blut und Organen unter entzündlichen Bedingungen fast unverändert. Ein geringgradig schwächeres 19F-Signal wurde in Blut und Milz früh nach MI detektiert, ein stärkeres 19F-Signal in Milz (nicht signifikant) und Leber im Matrigel/LPS-Modell, während das Signal in den Lymphknoten unter entzündlichen Bedingungen in beiden Modellen tendenziell schwächer war. Eine Entzündung scheint somit nur eine geringe Bedeutung für die Gewebeverteilung von PFCs zu besitzen. Zusammengefasst konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass, mit dem Finden eines 19F- „tracers“ mit hoher Sensitivität und akzeptabler biologischer Halbwertszeit die breite Anwendung in präklinischen Studien und sogar eine Translation dieser Bildgebungstechnik in die Klinik in der nahen Zukunft realistisch erscheinen. Zudem zeigte sich, dass, auch wenn aufgrund der Komplexität der zugrundeliegenden Prozesse immer noch einiges an Forschung im Feld der Entzündungsbildgebung mit 1H/19F-MRT erforderlich ist, ein gewisses basales Wissen über die Mechanismen existiert, die für die Signalgenerierung auf zellulärer Ebene verantwortlich sind.
Aktualisiert: 2020-10-01
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Mütterliche und perinatale Adipositas induzieren durch ein vaskuläres Remodelling eine pulmonale arterielle Hypertonie im späteren Leben

Mütterliche und perinatale Adipositas induzieren durch ein vaskuläres Remodelling eine pulmonale arterielle Hypertonie im späteren Leben von Jentgen,  Vanessa
HINTERGRUND: Mütterliche Adipositas und frühkindliches Übergewicht sind ein Risikofaktor für Lungenerkrankungen im späteren Leben. Pathomechanistisch spielt eine Adipozytokin-induzierte chronische Entzündungsreaktion eine zentrale Rolle. Inflammation sowie Gefäßmuskelzellproliferation stellen ebenso bedeutsame Faktoren in der Pathogenese der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) dar. Ungeklärt ist bislang jedoch, ob und durch welche zugrunde liegenden molekularen Mechanismen mütterliche Adipositas für eine PAH prädisponiert. Daher habe ich in dieser Arbeit am Tiermodell der metabolischen Programmierung folgende Ziele bearbeitet: (1a) Untersuchung des Einflusses sowie des Mechanismus von mütterlicher Adipositas auf die Mikrogefäßentwicklung und (1b) auf die Entstehung von PAH in den Nachkommen. (2) Analyse der funktionellen Rolle von IL6 beim vaskulären Remodelling der Mikrogefäße. (3) Testung einer pharmakologischen Intervention mittels Paclitaxel zur Prävention von PAH bei Nachkommen adipöser Muttertiere. METHODIK: Männliche Nachkommen von Wildtyp (WT) und IL6-defizienten (IL6-/-) Hochfettdiät (HFD) und Standarddiät (SD) -gefütterten Müttern erhielten ab dem Zeitpunkt des Absetzens SD. An P 50 wurden die Nachkommen entweder mit Paclitaxel (6mg/kg) (SDPax und HFDPax) oder Vehikel (SDCo und HFDCo) intravenös behandelt. Am postnatalen Tag (P) 21 und P 70 erfolgten die Untersuchungen. ERGEBNISSE: Es konnte nachgewiesen werden, dass (1a) mütterliche Adipositas über ein vaskuläres Remodelling eine Zunahme der Muskularisierung und Gefäßmuskelzell-proliferation in den Mikrogefäßen der Lungen von Nachkommen mit erhöhter pulmonaler Expression pro-angiogenetischer und endothelialer Marker induziert und (1b) durch hämodynamische Veränderungen PAH verursacht. Zudem konnten wir zeigen, dass (2) die Effekte des vaskulären Remodellings infolge metabolischer Programmierung über eine IL6-FoxO1-Achse vermittelt werden und IL6-Defizienz vor diesen Veränderungen schützt. Zusätzlich konnte demonstriert werden, dass (3) das Chemotherapeutikum Paclitaxel über eine FoxO1-Reaktivierung die Umkehr der vaskulären Umbauprozesse an den pulmonalen Mikrogefäßen in Nachkommen nach mütterlicher Adipositas bewirkt. FAZIT: In dieser Studie demonstrieren wir, dass mütterliche Adipositas ein IL6-mediiertes vaskuläres Remodelling der pulmonalen Mikrogefäße induziert und über eine Degradierung des Transkriptionsfaktors FoxO1 klinisch in hämodynamischen Störungen mit PAH in den Nachkommen manifestiert. Ebenso konnten wir zeigen, dass eine IL6-Defizienz und FoxO1-Reaktivierung durch das Chemotherapeutikum Paclitaxel vor diesen Veränderungen schützt.
Aktualisiert: 2020-10-01
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