Kombinationstherapien mit dem CDK4/6 Inhibitor Palbociclib und weiteren Target-Therapeutika im Urothelkarzinom
Benedikt Ebner
Die Prognose von PatientInnen mit einem Harnblasenkarzinom im Stadium IV ist nach wie vor schlecht bei einem medianen Überleben von etwa 14 Monaten unter Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin. Einen neuartigen Ansatz der medikamentösen Tumortherapie stellt die Hemmung des Zellzyklus mittels CDK4/6 Inhibitoren dar. Erste klinische Ergebnisse einer Einzeltherapie im metastasierten Urothelkarzinom boten jedoch keine Grundlage für weitere Erprobungen. Die Entwicklung von Kombinationstherapien, um mögliche Medikamentenresistenzen überwinden zu können, ist daher nötig. Grundlage für diese Arbeit waren unter anderem Daten eines genomweiten CRISPR/dCas9 Screens, der Resistenzmechanismen gegenüber einer CDK4/6 Inhibition im Urothelkarzinom identifizierte. Palbociclib wurde mit Inhibitoren/Agonisten ausgewählter Signalwege in Zellkulturversuchen kombiniert. Dafür wurden der Einfluss der Kombinationstherapien auf die Zellviabilität zweier Urothelkarzinom-Zelllinien, T24 und RT112, getestet. Die Ergebnisse wurden nach Chou-Talalay untersucht, um zwischen einem additiven Effekt, Synergismus und Antagonismus unterscheiden zu können. Dabei wurden mehrere Inhibitoren gefunden, die den Effekt von Palbociclib in synergistischer Weise verstärken: Axitinib (Vascular-Endothelial-Growt-Factor-Rezeptor 1-3 Inhibitor), Erdafitinib (Fibroblast-Growth-Factor-Rezeptor 1-4 Inhibitor), PIK90 (PI3K Inhibitor), MK2206 (AKT Inhibitor), Everolimus (mTOR Inhibitor) und Dactolisib (PI3K und mTOR Inhibitor). Auch nach längerer Exposition konnte ein verstärkter Effekt der genauer untersuchten synergistischen Kombinationstherapien im Vergleich zur Einzeltherapie mit Palbociclib gezeigt werden. In weiterer Folge wurde der Einfluss der synergistischen Kombinationen auf den Zellzyklus und die Apoptose untersucht. In der Kombinationstherapie zeigte sich in manchen Fällen eine verstärkte Zellzyklus-Inhibition, in anderen Fällen eine verstärkte Apoptoseaktivität.
