In Anbetracht der aktuellen Antibiotikakrise ist es wichtig, alternative Wirkstoffkandidaten in für die Forschung relevanten Mengen herzustellen und Prozesse für eine mögliche Produktion zu entwickeln. Antimikrobielle Peptide bieten vor diesem Hintergrund aufgrund ihrer Eigenschaften eine Chance im pharmazeutischen und medizinischen Bereich. Für die Produktion dieser antimikrobiellen Peptide wurde eine stabile Sf-9 Insektenzelllinie generiert, welche ein Fusionsprotein mit dem antimikrobiellen Peptid BR033 aus Lucilia sericata exprimiert. BR033 wurde in synthetisierter Form in der Vergangenheit als Wirkstoffkandidat erfolgreich gegen mehrere pathogene Erreger getestet. In dieser Arbeit wurde ein biotechnologischer Prozess zur Produktion von BR033 im 2-L Maßstab im Satzbetrieb entwickelt. Bei der Prozessentwicklung lag das Augenmerk auf der Auswahl der Oxygenierungsstrategie sowie der Einbindung von Process Analytical Technology-Messtechnik, die eine tiefere Prozesskontrolle für eine anschließende Intensivierung nach Quality by Design ermöglicht. Mit Hilfe dieser Messtechnik konnte der Prozess über akustische Separation in einem externen Kreislauf und Trübungsregelung hin zu einem Perfusionsprozess intensiviert werden. Dabei konnten auch bei einer Zellkonzentration von 11 Millionen Zellen pro Milliliter 98,5-100% der Zellen bei einer konstant hohen Vitalität von >90,5% zurückgehalten werden. Durch den kontinuierlichen Prozess konnte die Produktivität und Raum-Zeit-Ausbeute um 180 % beziehungsweise 170% verbessert werden. Die Wiederfindung bei der Aufreinigung lag bei ~75%, nach der Aufreinigung konnte die Aktivität des rekombinanten AMPs gezeigt werden.
Aktualisiert: 2022-06-16
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Antimikrobielle Peptide (AMPs) von Insekten sind wertvolle Ressourcen für die pharmazeutische Industrie und können als Leitstrukturen für die Entwicklung neuartiger Antibiotika dienen. Um dieses Potenzial zu nutzen, ist eine effiziente rekombinante Expression erforderlich. Die Etablierung einer diesbezüglichen Herstellungsplattform umfasst sowohl die Auswahl eines geeigneten Expressionswirts als auch die Prozessoptimierung während des späteren Scale-Ups. Die vorliegende Arbeit beschreibt die rekombinante Herstellung von zwei AMPs, die ursprünglich aus der großen Wachsmotte Galleria mellonella bzw. dem asiatischen Marienkäfer Harmonia axyridis isoliert wurden. Als Expressionswirt wurden stabil transfizierte Drosophila melanogaster S2-Zellen eingesetzt. Basierend auf der polyklonalen Population, die nach der Transfektion vorlag, konnten mittels Limiting Dilution hochproduktive Einzelzellklone isoliert werden, welche typischerweise eine zwei- bis sechsfach höhere zellspezifische Produktivität aufwiesen. Im Zuge einer weiteren Optimierung wurde ein statistisch geplantes Screening zur Bestimmung der optimalen Induktionsbedingungen durchgeführt. Während des anschließenden Scale-Ups in den 1L-Bioreaktor-Maßstab ermöglichte die Online-Messung der dielektrischen Eigenschaften der Zellsuspension sowie die Messung der vorliegenden Trübung eine effiziente Prozesskontrolle. Basierend darauf wurden in ersten Batch- oder Fed-Batch-Prozessen 17 bis 30 mg der AMPs produziert. Eine weitere Prozessintensivierung erfolgte durch den Wechsel zu einem TFF-basierten Perfusionsprozess. Dadurch konnte die Proteinausbeute bereits in einem sehr kurzen Pilotversuch auf 130 mg erhöht werden. Schließlich wurden die funktionellen AMPs aufgereinigt und hinsichtlich ihrer Aktivität getestet.
Aktualisiert: 2020-01-28
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Der Einsatz von millistrukturierten Reaktoren bei Produktionsprozessen in der Pharma- und Feinchemikalienindustrie birgt hohes Potential für die Prozessintensivierung. Durch den intensivierten Wärmeübergang eröffnen sich insbesondere bei exothermen Syntheseschritten neue Prozessfenster, die eine höhere Produktivität, reduzierten Lösungsmittelabfall und eine höhere Energieeffizienz ermöglichen.
Die Prozessentwicklung energieeffizienter kontinuierlicher Verfahren wird anhand von zwei exothermen Beispielreaktionen durchgeführt und beginnt mit der Reaktionsuntersuchung im Kapillar-Mikroreaktor. Für die Synthese von 3-Piperidino-propionsäureethylester kann daraus ein kinetisches Modell der zugrunde liegenden Michael-Addition abgeleitet werden. Versuche zur Synthese der ionischen Flüssigkeit 1-Butyl-3-Methylimidazolium Bromid [BMIM]Br tragen zu einem verbesserten Modell der lösungsmittelfreien Reaktionsführung mit zwei nicht mischbaren Flüssigphasen bei.
Die Vorgehensweise bei der anschließenden Maßstabsübertragung in millistrukturierte Wärmeübertrager-Reaktoren folgt einem methodischen Ansatz. Abweichungen vom idealen Plug-Flow-Verhalten des Reaktors werden dabei durch experimentelle Charakterisierung der Verweilzeitverteilung und Mischeffizienz bestimmt und durch Wahl der Kanalstrukturen im Reaktor gezielt verringert. Auf Grundlage der Reaktormodelle und charakteristischer Kennzahlen werden Skalierungseffekte im Hinblick auf das Zusammenspiel von Reaktion und Wärmetransport berechnet und diskutiert. Validierungsversuche in einem kommerziell verfügbaren Produktionsreaktor sowie in eigenen reaktionsspezifisch angepassten millistrukturierten Plattenreaktoren bestätigen die Simulationsergebnisse. Die lösungsmittelfreie Hochtemperatur-Synthese von [BMIM]Br kann durch die Auslegung eines Multi-Injektions-Reaktors realisiert werden, dessen schrittweise ansteigende Kanalabmessungen sich unmittelbar an der Berechnung der lokalen Wärmefreisetzung im Reaktor orientieren.
Die Energieeffizienz des Gesamtverfahrens einschließlich Produktaufarbeitung wird am Beispiel der Michael-Addition über eine Prozesssimulation optimiert. Auf Basis der etablierten Methode einer Pinch-Analyse wird ein Prozessentwurf mit Wärmeintegration und Rückführung nicht umgesetzter Ausgangsstoffe entwickelt. Versuche im Labormaßstab demonstrieren die praktische Umsetzung der Wärmeintegration bei der Kleinmengenproduktion mit millistrukturierten Wärmeübertrager-Reaktoren.
Aktualisiert: 2019-12-27
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Im Kontext der Intensivierung chemischer Prozesse bietet das Konzept der hierarchischen Strukturierung von Porosität und Funktionalität von Katalysatoren und deren Träger großes Optimierungspotential. In dieser Arbeit wird das Konzept der hierarchischen Strukturierung von Katalysatoren und Katalysatorträger auf drei unterschiedlichen Ebenen an drei verschiedenen Systemen umfangreich betrachtet. Einerseits werden hochporöse, periodisch zellulare Strukturen mit kubischen Einheitszellen als potentielle Katalysatorträger umfangreich charakterisiert und der Einfluss unterschiedlicher Strukturparameter auf den resultierenden Druckverlust diskutiert. Zum anderen wird ein neuartiges, dreistufiges Syntheseverfahren für ein rein zeolithbasiertes Materialsystem mit hierarchischer Porosität präsentiert, welches alle Porenbereiche von den Mikroporen bis zu Makroporen im Mikrometerbereich verbrückt. Als drittes werden Untersuchungen zur hierachischen Strukturierung der Funktionalität an Kern-Schale-Katalysatoren für die einstufige Dimethylethersynthese vorgestellt.
Aktualisiert: 2020-12-08
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Bei der Auslegung kontinuierlicher Produktionsanlagen stellt die Wahl des Reaktors einen kritischen Punkt dar, da die charakteristischen Kenndaten in Frage kommender Reaktoren häufig nicht umfassend bekannt sind. Dies ist jedoch für eine zuverlässige Auslegung der Apparate und damit einen robusten Betrieb erforderlich.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es daher, ein neuartiges Reaktorkonzept hinsichtlich seiner Eignung für den Einsatz in kleinskaligen, kontinuierlichen Produktionsanlagen zu bewerten. Dazu werden die charakteristischen Kenndaten des untersuchten Apparats ermittelt und dessen Performance auf Grundlage eines Vergleichs mit alternativen Reaktorkonzepten bewertet. Das hier betrachtete Reaktorkonzept ist vom Einsatz statischer Mischelemente gekennzeichnet, die hinsichtlich ihres Designs diverse Freiheitsgrade aufweisen und damit eine flexible Anpassung an den Prozess ermöglichen. Um die charakteristischen Kenndaten zu bestimmen, werden systematische theoretische und experimentelle Untersuchungen zur Hydrodynamik, zum Wärmeübergang und zum Verweilzeitverhalten des betrachteten Reaktors durchgeführt. Die darauf aufbauende Anwendung von verschiedenen Modellansätzen zur Beschreibung der Reaktorcharakteristik erlaubt zum einen die modellgestützte Vorhersage der Reaktorcharakteristik in Abhängig der gewählten Designparameter und stellt zum anderen die Grundlage für die Vergleichbarkeit mit anderen Reaktorkonzepten dar.
Abschließend wird die Performance des untersuchten Reaktors in einer theoretischen Untersuchung mit anderen Reaktoren verglichen und bewertet. Dabei werden insbesondere Fragestellungen zu Einsatzgebieten kleinskaliger kontinuierlicher Produktionsanlagen betrachtet und die wesentlichen Faktoren zur Bewertung geeigneter Reaktorkonzepte identifiziert.
Aktualisiert: 2020-12-08
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Im Zuge der Intensivierung chemischer Prozesse wird derzeit, besonders im Umfeld der Reaktionstechnik, ein Forschungsschwerpunkt in der miniaturisierten Verfahrenstechnik gesehen. In der Regel werden dabei Rohrreaktoren mit Abmessungen im Bereich von mehreren hundert Mikrometern bis hin zu einigen Millimetern eingesetzt, wodurch sich das Oberflächen-zu-Volumenverhältnis vergrößert. Dies ermöglicht einen intensiven Stoffaustausch, kurze Verweilzeiten und einen effektiven Wärmetransport. Aufgrund dieser Vorteile stehen auch thermische Trennverfahren wie die Destillation, Absorption oder Flüssig-Flüssig Extraktion immer stärker im Fokus ähnlicher Bemühungen.
Die vorliegende Arbeit stellt einen Ansatz dar, die Entwicklung und Charakterisierung miniaturisierter Flüssig-Flüssig Extraktoren zu systematisieren. Dazu wird ein Konzept betrachtet, das zunächst die experimentelle Vermessung von Prototypen hinsichtlich wesentlicher Leistungsdaten wie Stufenwirkungsgrad, Druckverlust, Fluiddynamik und Phasenseparation in den Vordergrund stellt. Einige der durch die Experimente erhaltenen Daten werden im Anschluss für die thermodynamische Simulation der Vorgänge in dem Extraktor verwendet und sollen in einem nächsten Schritt die Optimierung des Apparates und der Betriebsparameter ermöglichen. Die Prototypen müssen dabei industrielle Randbedingungen wie Feststoffanteile, geringe Fertigungskosten und eine einfache Handhabung erfüllen.
Aktualisiert: 2019-12-12
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