Autor: Christian Hill

An isolierten Herzmuskelzellen von Mäusen und Ratten konnte der Transkriptionsfaktor AP-1 als zentrales Molekül in der Entstehung von Hypertrophie und der Induktion von Apoptose dargestellt werden. In dieser Arbeit sollte nun die Rolle von AP-1 auf die Entwicklung von Hypertrophie und kardialer Funktion in vivo untersucht werden. Hierzu verwendete ich transgene Mäuse, die den AP-1-Inhibitor JDP2 überexprimierten. Um in den transgenen Tieren eine Hypertrophie und Herzinsuffizienz hervorzurufen, wurde das „two kidney/one clip“ Modell angewandt. Die einseitige Nierenarterienstenose soll über die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems nach 4 Wochen zur Entstehung einer kompensierten Hypertrophie führen, die nach 10 Wochen in eine Herzinsuffizienz münden soll. Aus diesem Grund wurde in der vorliegenden Arbeit 4 und 10 Wochen nach Nierenarterienstenose untersucht, ob eine kardiale JDP2-Überexpression vor einer Hypertrophieentwicklung schützt und/oder die Entstehung einer Herzinsuffizienz verhindern kann. In meiner Arbeit konnte ich als Parameter effizienter einseitiger Nierenarterienstenose nach 4 Wochen sowohl in den operierten WT-Tieren als auch in den operierten JDP2-Mäusen einen signifikant erhöhten Reninspiegel und ein signifikant vermindertes linkes Nierengewicht nachweisen. Hinsichtlich der Entstehung der Hypertrophie konnte eine signifikante Erhöhung der Relation Herz- zu Körpergewicht, sowie eine vermehrte mRNA-Expression der hypertrophen Markergene ANP und BNP in WT-Mäusen 4 Wochen nach Nierenarterienstenose beobachtet werden. Trotz erfolgreicher Nieren-arterienstenose kam es in den JDP2-Mäusen weder zur Erhöhung der Relation Herz- zu Körpergewicht noch zur Induktion von hypertrophen Markergenen. Dies zeigt, dass eine JDP2-Überexpression vor einer Hypertrophieentwicklung schützt. Neben der Hypertrophie habe ich auch die kontraktile Funktion der Herzen echokardiographisch untersucht. In den 4 Wochen WT-Mäusen zeigte sich keine kardiale Funktionsverschlechterung. Auf mRNA-Ebene beobachtete ich eine signifikant verminderte Expression der Calciumpumpe Serca. In den 4 Wochen JDP2-Tieren konnte ich, unabhängig von der Nierenarterienstenose, eine Abnahme der Ejektionsfraktion sowie der fraktionellen Verkürzung beobachten. Somit führt eine JDP2-Überexpression allein zu einer Einschränkung der kardialen Funktion. 10 Wochen nach Nierenarterienstenose kam es sowohl in den WT- als auch in den JDP2-Mäusen zu einer Reduktion des linken Nierengewichts. Allerdings konnte keine signifikante Reninerhöhung in den Tieren beobachtet werden. Aufgrund des fehlenden Reninanstiegs wurde 10 Wochen postoperativ in den WT-Mäusen ein normotensiver und in den JDP2-Mäusen sogar ein hypotensiver Blutdruck gemessen, und somit blieb auch eine Hypertrophieentwicklung oder Ausprägung einer Herzinsuffizienz in den WT-Tieren aus. Hinsichtlich der kontraktilen Funktion zeigte sich echokardiographisch in den 10 Wochen JDP2 überexprimierenden Mäusen eine weitere Verschlechterung der kardialen Funktionsleistung, die unabhängig von der Nierenarterienstenose auftrat und somit alleine auf die JDP2-Überexpression zurückgeführt werden kann. Auch auf Proteinebene konnte ich in den JDP2-Tieren eine verminderte Expression der Calciumpumpe Serca feststellen. Somit führt eine verlängerte JDP2-Überexpression zu einem Progress der reduzierten kardialen Pumpfunktion. Schlussfolgerung: In dieser Arbeit konnte ich anhand des Hypertrophiemodells „two kidney/one clip“ zeigen, dass JDP2 unter erhöhten Reninspiegel eine protektive Wirkung auf die Entstehung einer kardialen Hypertrophie besitzt. Diesbezüglich konnte ich die Ergebnisse an isolierten Kardiomyozyten bestätigen. Allerdings entwickeln JDP2 überexprimierende Mäuse eine terminale Herzinsuffizienz im Sinne einer dramatischen ventrikulären Dysfunktion, die eine therapeutische Anwendung von JDP2 an Patienten ausschließt.