Autor: Aneta Skupin

Das ABCA4-Gen kodiert für das Transmembran-Transportprotein ABCA4, welches die Retinoid-Komponenten vom Disklumen über die Diskmembran in das Zytoplasma der Photorezeptoren transportiert. Bei den ABCA4-vermittelten Netzhautdystrophien kommt es aufgrund von Behinderungen des Transportes zur starken Akkumulation von toxischem A2E und dadurch zu einer Zerstörung der RPE-Zellen und zur Degeneration der Photorezeptoren und der nachgeschalteten Zellen. Biallelische Mutationen des ABCA4-Gens verursachen ein Spektrum autosomal-rezessiv vererbter Netzhauterkrankungen. Die am häufigsten vorkommende Erkrankung davon ist der Morbus Stargardt. Ziel dieser Dissertation war es, die Morphologie der zentralen Netzhaut bei Patienten mit Mutationen im ABCA4-Gen zu charakterisieren und zu systematisieren, um aus der Betrachtung morphologischer Daten und funktioneller Untersuchungen ein besseres Verständnis der Erkrankung zu erarbeiten. Dafür wurden 25 Patienten mit biallelischen Mutationen des ABCA4-Gens untersucht. Die Patienten wurden anhand der Verteilung von Veränderungen der Fundusautofluoreszenz in Anlehnung an die Einteilung von Fishman et al. in drei Gruppen eingeteilt. Diese Gruppen wurden nach Untersuchungen der Morphologie und der Funktion miteinander verglichen. Für die Beurteilung wurden Informationen aus Anamnese, SD-OCT-Aufnahmen, Fundusautofluoreszenz-Aufnahmen, Fundus-photographien, Visusbestimmung, Goldmann-Perimetrie, funduskontrollierter Perimetrie (MP1), Ganzfeld-ERG (Gf-ERG), multifokalem ERG (mf-ERG) und Panel-D15-Farbsehtest nach Lanthony herangezogen. Bei den 25 Patienten wurden zwischen 2008 und 2014 mittels Spectral-Domain-OCT (SD-OCT, Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg) Volumenscans der zentralen Netzhaut durchgeführt. Die OCT-Volumenscans wurden mittels der von Ehnes und Kollegen entwickelten DiOCTA-Software (Ehnes et al. 2014) automatisch segmentiert, manuell korrigiert und anschließend sektorbezogen und gruppenbezogen ausgewertet. Es wurden Läsionsgrößen anhand der fehlenden ISe-Schicht ausgemessen und mit Parametern wie Visus, Patientenalter und Erkrankungsdauer verglichen. In der gängigen Literatur wurden oft morphologische Netzhautveränderungen anhand von Einzelscans untersucht. Das Besondere an dieser Arbeit war die Verwendung von Volumenscans, durch die flächenbezogene Analysen der Netzhaut möglich waren. Die durchgeführte Patientenanalyse zeigte gruppenspezifische Unterschiede in den morphologischen und den funktionellen Daten. Die erste Gruppe bildeten Patienten mit den am wenigsten ausgeprägten Veränderungen, die zweite Gruppe Patienten mit ausgeprägteren Schäden, kurzer Erkrankungsdauer und einem frühen Erkrankungsbeginn, die dritte Gruppe bildeten Patienten mit den am stärksten ausgeprägten Netzhautschäden. Die Läsionsgrößen zeigten gruppenbezogene Unterschiede. Die Patienten der Gruppe III wiesen die größten Läsionen auf (>28 mm²). Bei dem Vergleich der Läsionsgröße mit dem Visus zeigte sich, dass bei Läsionsgrößen von mehr als 5 mm² der Visus (gruppenunabhängig) bereits sehr schlecht war. Patienten mit einer noch guten Sehschärfe präsentierten entweder ein „foveal sparing“-Phänomen oder Läsionsgrößen von weniger als 5 mm². Es zeigte sich eine Tendenz, dass die Patienten der Gruppe II insgesamt jünger waren und eine kürzere Erkrankungsdauer im Vergleich zur Läsionsfläche aufwiesen als die Patienten der Gruppe I. Es zeigte sich außerdem eine Zunahme der Läsionsfläche im zeitlichen Verlauf. Bezüglich der gruppen- und sektorbezogenen Schichtdicken der einzelnen Netzhautschichten zeigte sich im Vergleich zu Normprobanden eine Verdickung der NFL- sowie GCL+IPL-Schichten, eine starke Verdünnung der Schichtgruppe INL+OPL+ONL+ELM+IS, ISe+OS sowie der gesamten Netzhautdicke und eine normale Dicke des RPE. Aufgrund der durch die fortgeschrittene Erkrankung starken Umorganisation der Netzhaut der Patienten der Gruppe III war es anhand der SD-OCT-Technik hier nicht mehr möglich, eine Einteilung in 5 Schichten durchzuführen. Es ist von großer Bedeutung, Patienten mit einer langsameren Krankheitsprogression oder noch nicht weit fortgeschrittenem Erkrankungsprozess zu identifizieren, da bei diesen die Wirksamkeit einer Therapie am vielversprechendsten ist. Das Ziel ist eine Anwendung der Therapie bevor die Zellen der Retina weitgehend zerstört sind. Die in dieser Arbeit erbrachten Analysen könnten für die zukünftige Gentherapie der Erkrankung nützlich sein, um geeignete Patienten für solche Therapieansätze zu identifizieren.