Autor: Marie-Louise Oldeweme

Testosteron wirkt nicht nur über den klassischen zytosolisch-nukleären Androgenrezeptor (AR), der nach intrazellulärer Bindung von Testosteron dimerisiert und vom Zytosol in den Nukleus transloziert, wo er an SHRE (steroid hormone response elements) der DNA bindet und darüber die Transkription bestimmter Gene beeinflusst. Testosteron vermittelt auch nicht-klassische schnelle Effekte über den membranständigen ZIP9-Rezeptor. ZIP9 ist ein Zink-Transporter aus der Familie der ZRT-/IRT-(zinc regulated transporter/iron regulated transporter) ähnlichen Proteine (SLC39A) und besitzt eine extrazelluläre Androgenbindungsstelle. Diese durch ZIP9 vermittelten nicht-klassischen Effekte sind in verschiedenen Geweben von hoher physiologischer Relevanz. Testosteron ist notwendig für den Ablauf der Spermatogenese, den Auf-bau und Erhalt der Blut-Hoden-Schranke (BHS) sowie die Freisetzung von reifen Spermien in das Tubuluslumen. Testosteronmangel führt zu Infertili-tät beim Mann. Für die Behandlung von Testosteronmangel stehen ver-schiedenen hormonell wirksame Therapiemöglichkeiten zur Verfügung, darunter die direkte exogene Testosteronsupplementation. Ein therapie-bedingter Anstieg der Serumkonzentration von Testosteron führt jedoch aufgrund der Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (negatives Feedback) zu Infertilität beim Mann. Auch unerwünschte androgene Nebenwirkungen werden über die Wirkungen am AR hervorge-rufen. Peptide bergen aufgrund ihrer günstigen natürlich vorkommenden Eigen-schaften großes Potenzial beim Einsatz als Pharmazeutika. Die Entwick-lung synthetischer Peptide zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen wird in den letzten Jahren aktiv erforscht. Es sind bereits mehrere peptid-basierte Medikamente erfolgreich im klinischen Einsatz zur Behandlung verschiedener Erkrankungen. Ziel dieser Forschungsarbeit war es, Pepti-de in silico zu designen, die an die Androgenbindungsstelle des ZIP9-Rezeptors binden und dies in vitro zu bestätigen, sowie mögliche intrazel-luläre Wirkungen zu untersuchen. Bereits in einer früheren Forschungsarbeit von Bulldan und Malviya aus der Arbeitsgruppe von Scheiner-Bobis von 2017 konnte ein Modell der Molekülstruktur von ZIP9 erstellt werden. Im Rahmen der vorliegenden Forschungsarbeit wurde dieses Molekülmodell überarbeitet und verfeinert. Es wurden zudem sechs Tetrapeptide in silico designed und anschließend synthetisiert, die in der Lage sind, an die Androgenbindungsstelle von ZIP9 zu binden. Die tatsächliche Bindung der Peptide an ZIP9 sowie mög-liche androgene Effekte wurden in vitro an L6-Myoblasten, osteogenen SAOS-2-Zellen und 93RS2-Sertolizellen untersucht. Die Methoden und Ergebnisse dieser Untersuchungen wurden in zwei Publikationen (Anhang 1 und 2) veröffentlicht. Unsere Untersuchungen konnten zeigen, dass alle Peptide an ZIP9 bin-den und anschließend in allen drei Zelllinien androgene Effekte hervor-rufen. Diese Ergebnisse eröffnen die Möglichkeit, dass die von uns entwi-ckelten Peptide bei weiterer Erforschung und Entwicklung als pharmazeu-tisch nutzbare Substanzen zur Behandlung von Testosteronmangel be-dingter Infertilität verwendet werden könnten, indem sie direkte Wirkungen auf die BHS haben und gleichzeitig eine hormonelle Auswirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (negatives Feedback) sowie androgene Nebeneffekte umgehen. Auch ein Einsatz zur Förderung des Muskelaufbaus und zur Behandlung von Knochenerkrankungen ist denkbar.