Autor: Timm Graening

Die vorliegende Dissertation befasst sich mit einem synthetischen Zugang zu anellierten Tropon- und Tropolon-Strukturen, namentlich mit der Totalsynthese des Alkaloids Colchicin, dem prominentesten Vertreter dieser Stoffklasse. Colchicin ist ein bedeutender antimitotischer Wirkstoff, der für die Behandlung eines großen Spektrums von Erkrankungen herangezogen wird. Darüber hinaus ist Colchicin ein unverzichtbares Werkzeug für die Mikrobiologie. Eine allgemeine Toxizität des Naturstoffs mindert allerdings seinen therapeutischen Nutzen. Aus diesem Grund werden vielerorts Anstrengungen unternommen, auf Basis der Colchicin-Leitstruktur neue Wirkstoffe zu entwickeln – dem National Cancer Institute der U.S.A. zufolge sind Verbindungen, die an die Colchicin-Bindungsstelle des target-Proteins Tubulin binden, als wichtige Leitstrukturen für die Entwicklung neuer Chemotherapeutika anzusehen. Ein wesentliches Problem beim Auffinden wirksamer Colchicin-Derivate liegt allerdings darin, dass die zugrunde liegenden anellierten Tropolon-Strukturen totalsynthetisch nur schwer zugänglich sind. In der vorliegenden Arbeit wird eine neuartige und flexible Strategie zur enantioselektiven Synthese des antimitotischen Tubulin-bindendenden Alkaloids Colchicin beschrieben. Die wesentlichen Elemente der zugrundeliegenden Strategie beinhalten: (1) Noyori-Transferhydrierung zur Herstellung enantiomerenreiner Propargylalkohol-Intermediate, (2) die Nutzung der Iod/Magnesium-Austauschreaktion nach Knochel zur aromatischen Acylierung eines funktionalisierten Intermediats oder die alternative Nutzung des 4-Methoxy-2-furyl Bausteins als maskierte 1,4-Dicarbonyl-Einheit und (3) eine Rh-katalysierte Cyclisierungskaskade von offenkettigen alpha-Diazoketon-Intermediaten zur Generierung oxatetracyclischer Strukturen, die ein oxaverbrücktes Colchicin-Ringgerüst aufweisen. Diese oxatetracyclischen Schlüsselintermediate werden in hoher Ausbeute zugänglich gemacht und zu diesen Verbindungen werden jeweils Röntgenstrukturdaten vorgelegt. Ausgehend von diesen Intermediaten wurden verschiedene Möglichkeiten zur Herstellung anellierter Tropone und Tropolone entwickelt und die Röntgenstruktur eines auf diese Weise zugänglichen neuartigen Isocolchicin-Derivats wird beschrieben. Die Effizienz des ausgearbeiteten Syntheseschemas wurde schließlich in einer formalen Totalsynthese von (–)-Colchicin und der enantioselektiven Synthese eines weiteren fortgeschrittenen Colchicin-Vorläufers unter Beweis gestellt. In einem ersten Teil der Arbeit werden die bisher veröffentlichten Colchicin-Synthesen detailliert dargestellt und kommentiert.