Mütterliche und perinatale Adipositas induzieren durch ein vaskuläres Remodelling eine pulmonale arterielle Hypertonie im späteren Leben

HINTERGRUND: Mütterliche Adipositas und frühkindliches Übergewicht sind ein Risikofaktor für Lungenerkrankungen im späteren Leben. Pathomechanistisch spielt eine Adipozytokin-induzierte chronische Entzündungsreaktion eine zentrale Rolle. Inflammation sowie Gefäßmuskelzellproliferation stellen ebenso bedeutsame Faktoren in der Pathogenese der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) dar. Ungeklärt ist bislang jedoch, ob und durch welche zugrunde liegenden molekularen Mechanismen mütterliche Adipositas für eine PAH prädisponiert. Daher habe ich in dieser Arbeit am Tiermodell der metabolischen Programmierung folgende Ziele bearbeitet: (1a) Untersuchung des Einflusses sowie des Mechanismus von mütterlicher Adipositas auf die Mikrogefäßentwicklung und (1b) auf die Entstehung von PAH in den Nachkommen. (2) Analyse der funktionellen Rolle von IL6 beim vaskulären Remodelling der Mikrogefäße. (3) Testung einer pharmakologischen Intervention mittels Paclitaxel zur Prävention von PAH bei Nachkommen adipöser Muttertiere.
METHODIK: Männliche Nachkommen von Wildtyp (WT) und IL6-defizienten (IL6-/-) Hochfettdiät (HFD) und Standarddiät (SD) -gefütterten Müttern erhielten ab dem Zeitpunkt des Absetzens SD. An P 50 wurden die Nachkommen entweder mit Paclitaxel (6mg/kg) (SDPax und HFDPax) oder Vehikel (SDCo und HFDCo) intravenös behandelt. Am postnatalen Tag (P) 21 und P 70 erfolgten die Untersuchungen.
ERGEBNISSE: Es konnte nachgewiesen werden, dass (1a) mütterliche Adipositas über ein vaskuläres Remodelling eine Zunahme der Muskularisierung und Gefäßmuskelzell-proliferation in den Mikrogefäßen der Lungen von Nachkommen mit erhöhter pulmonaler Expression pro-angiogenetischer und endothelialer Marker induziert und (1b) durch hämodynamische Veränderungen PAH verursacht. Zudem konnten wir zeigen, dass (2) die Effekte des vaskulären Remodellings infolge metabolischer Programmierung über eine IL6-FoxO1-Achse vermittelt werden und IL6-Defizienz vor diesen Veränderungen schützt. Zusätzlich konnte demonstriert werden, dass (3) das Chemotherapeutikum Paclitaxel über eine FoxO1-Reaktivierung die Umkehr der vaskulären Umbauprozesse an den pulmonalen Mikrogefäßen in Nachkommen nach mütterlicher Adipositas bewirkt.
FAZIT: In dieser Studie demonstrieren wir, dass mütterliche Adipositas ein IL6-mediiertes vaskuläres Remodelling der pulmonalen Mikrogefäße induziert und über eine Degradierung des Transkriptionsfaktors FoxO1 klinisch in hämodynamischen Störungen mit PAH in den Nachkommen manifestiert. Ebenso konnten wir zeigen, dass eine IL6-Defizienz und FoxO1-Reaktivierung durch das Chemotherapeutikum Paclitaxel vor diesen Veränderungen schützt.